Terapia iniekcyjna gonartrozy: aktualny stan oraz innowacyjne możliwości

Etiopatogeneza gonartrozy

Choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) jest najczęstszą chorobą obwodowych stawów. Ryzyko rozwoju tego schorzenia wzrasta wraz z wiekiem, dlatego wraz z wydłużaniem się średniej długości życia częstość jego występowania rośnie. Etiopatogeneza OA jest złożona; zwykle stanowi kombinację procesów degeneracyjnych, zapalnych i naprawczych obejmujących chrząstkę stawową, w której dochodzi do zmniejszenia zawartości proteoglikanów oraz zaburzenia syntezy kolagenu w chondrocytach. Zmiany dotyczą również innych struktur stawu, np. błony maziowej i kości podchrzęstnej. Podstawowym procesem degeneracyjnym są zmiany w chrząstce, która zmienia swoją strukturę, mięknie, a jej powierzchnia traci integralność; powstają w niej szczeliny (fisury), zmniejsza się jej odporność i dochodzi do ubytków masy chrząstki. Tworzą się klastry chondrocytów, które produkują cytokiny prozapalne i enzymy proteolityczne. W kolejnych stadiach liczba chondrocytów spada, zmniejsza się również ich aktywność w zakresie produkcji kolagenu, co przyczynia się do progresji choroby. Obecnie przyjmuje się, że procesem inicjującym, który uruchamia degenerację chrząstki, jest zmniejszona produkcja proteoglikanów w macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) chrząstki. W następstwie ich ubytku macierz staje się mniej odporna na działanie enzymów proteolitycznych, co prowadzi do przyspieszenia progresji OA. Kolejną zmianą jest wzrost zawartości wody w chrząstce, ścieńczenie włókien sieci kolagenu typu II oraz zwiększenie zawartości kolagenu typu I, charakterystycznego dla bliznowacenia. Wzrasta aktywność enzymów katabolicznych, takich jak metaloproteinazy. Dynamiczna równowaga anabolizmu i katabolizmu chrząstki przesuwa się w stronę katabolizmu. Zdegradowane fragmenty macierzy wykazują działanie prozapalne, a w chrząstce rozwija się proces zapalny. W progresji choroby, poza chrząstką, uczestniczą również inne elementy stawu, w tym błona maziowa, więzadła, kość oraz przyczepy mięśniowe.^1,2

Jeśli chodzi o lokalizację OA, najczęstszą postacią jest zajęcie stawu kolanowego – gonartroza. Zwykle jest to postać pierwotna, jednak do jej rozwoju może przyczyniać się wiele czynników ryzyka. Jednym z głównych jest podeszły wiek. U osób starszych obniżona jest aktywność mitotyczna i metaboliczna chondrocytów, co negatywnie wpływa na właściwości chrząstki. Kolejnym czynnikiem ryzyka jest płeć żeńska: kobiety chorują częściej, a objawy kliniczne są u nich bardziej nasilone. Czynniki genetyczne również odgrywają istotną rolę; przypuszcza się, że odpowiadają za około jedną trzecią przypadków. Mogą to być np. mutacje genów kodujących różne typy kolagenu. Istotnym czynnikiem ryzyka gonartrozy jest otyłość. Do rozwoju choroby przyczyniają się także urazy naruszające integralność niektórych elementów stawu kolanowego oraz jego długotrwałe przeciążanie. U większości pacjentów gonartroza przebiega powoli. Pierwsze stadium stanowią procesy klinicznie nieme, takie jak zaburzenia metabolizmu chrząstki. Objawy kliniczne pojawiają się zwykle dopiero przy rozwoju zmian reaktywnych w otaczających tkankach stawowych (np. w torebce stawowej, płynie maziowym lub kości podchrzęstnej). Typowe zmiany radiologiczne, na których opiera się obecna diagnostyka gonartrozy (przede wszystkim zwężenie szpary stawowej), rozwijają się dopiero po zmianach biochemicznych i klinicznych – jako ostatnie. Diagnostykę gonartrozy może doprecyzować badanie rezonansu magnetycznego (MRI), wskazane przy podejrzeniu uszkodzeń struktur miękkotkankowych wewnątrz stawu, np. ubytków chrząstki.^1,2

Leczenie gonartrozy: zasady ogólne, terapia doustna

Pomimo relatywnie zaawansowanego stanu wiedzy na temat etiopatogenezy gonartrozy nadal nie jest dostępne leczenie przyczynowe, które całkowicie zapobiegałoby progresji choroby. Niektóre stosowane leki działają objawowo, inne są ukierunkowane na częściowe modyfikowanie wybranych elementów procesu patogenetycznego. Leczenie gonartrozy powinno być kompleksowe i zindywidualizowane. Możliwości terapeutyczne można podzielić na niefarmakologiczne (edukacja, modyfikacja stylu życia), farmakologiczne (doustne i dostawowe) oraz – w przypadkach zaawansowanych – chirurgiczne.

Grupa robocza ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) zaleca prowadzenie leczenia gonartrozy w kilku zdefiniowanych krokach: w najłagodniejszym stopniu, poza metodami niefarmakologicznymi, zaleca się paracetamol i chondroprotektory; w kroku drugim (stany bardziej nasilone) zaleca się doustne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ/NSAID), a przy utrzymywaniu się dolegliwości – dostawowe kortykosteroidy i kwas hialuronowy (szczegóły poniżej). W kroku trzecim zaleca się słabe opioidy i duloksetynę (selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, SNRI), w kroku czwartym wskazane są zabiegi chirurgiczne, a w przypadku przeciwwskazań do operacji – opioidy.³ Istnieją jednak znaczące rozbieżności między zaleceniami poszczególnych towarzystw reumatologicznych – zarówno krajowych, jak i międzynarodowych – takich jak European League Against Rheumatism (EULAR),⁴ ESCEO,⁵ American College of Rheumatology (ACR),⁶ Osteoarthritis Research Society International (OARSI).⁷

Krótko omówimy stosowane leki doustne. Należą do nich analgetyki silne i słabe (najczęściej stosowany jest paracetamol), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz grupa wolno działających chondroprotektorów, tzw. SYSADOA (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis). Należy podkreślić, że leki doustne wiążą się z określonymi ryzykami i problemami. Przykładowo, w przypadku powszechnie stosowanego paracetamolu przy wyższych dawkach istnieje ryzyko hepatotoksyczności i nefrotoksyczności. Ryzyka związane z doustnym stosowaniem NLPZ są dobrze znane: obejmują m.in. działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, nerek oraz układu mięśniowo-szkieletowego (za bezpieczniejszą uważa się przerywaną aplikację miejscową NLPZ). Leki z grupy SYSADOA, np. siarczan glukozaminy, siarczan chondroityny, diacereina, ekstrakt z awokado i soi (ASU), przy przestrzeganiu zalecanego dawkowania zwykle nie powodują istotnych działań niepożądanych, jednak przedmiotem krytyki jest zróżnicowana jakość preparatów komercyjnych oraz problematyczna biodostępność. Przeważa pogląd, że siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny mogą w niektórych przypadkach gonartrozy zmniejszać dolegliwości bólowe i poprawiać funkcję stawu.³ W przypadku nieskuteczności postępowania niefarmakologicznego i terapii doustnej kolejnym krokiem jest możliwość zastosowania leczenia dostawowego, któremu poświęcimy więcej uwagi.

Terapia dostawowa: rola farmakokinetyki i efektu placebo

Dostawowe podawanie leków u pacjentów z OA ma szereg zalet w porównaniu z leczeniem doustnym. Do zalet należy wyższa biodostępność w miejscu docelowym, mniejsza ekspozycja ogólnoustrojowa, a tym samym większe bezpieczeństwo. Kontrowersje budzi jednak skuteczność poszczególnych stosowanych substancji. Z tego powodu często różnią się również rekomendacje towarzystw naukowych dotyczące leczenia dostawowego OA.^8,9 Problemem jest m.in. farmakokinetyka leków, przede wszystkim czas utrzymywania się podanej substancji w jamie stawu.¹⁰ Parametr ten zależy głównie od wielkości cząsteczki.¹¹ Dla przykładu, okres półtrwania rozpuszczalnych kortykosteroidów w stawie wynosi jedynie 1–4 godziny.¹² Długotrwałe doświadczenie kliniczne wskazuje, że droga dostawowa wiąże się z istotnym efektem placebo – zarówno w odniesieniu do bólu, jak i funkcji zajętego stawu.¹³ Obecnie powszechnie przyjmuje się, że efekt placebo towarzyszący iniekcjom dostawowym może być znaczący.¹⁴ Wyniki badań kontrolowanych placebo pokazują, że różnice między podaniem np. kortykosteroidów a placebo bywają niekiedy minimalne; wielkość efektu placebo mogłaby wyjaśniać częste niewielkie różnice między grupami.¹⁵ Pewien efekt przynosi już sam dostawowy wkłucie, a jak wykazała jedna z metaanaliz, nawet sama iniekcja roztworu fizjologicznego może poprawiać parametry takie jak wizualna skala analogowa bólu (VAS) czy indeks WOMAC.^10,16

Powszechnie stosowane leki dostawowe

Najczęściej stosowanymi lekami podawanymi dostawowo w gonartrozie są kortykosteroidy oraz kwas hialuronowy. Zwykle są one wskazane u pacjentów, u których nie uzyskano poprawy po leczeniu doustnym (paracetamol, NLPZ). Skuteczność i bezpieczeństwo tych leków podawanych dostawowo bywa jednak kwestionowana,¹⁷ a opinie środowiska nie są w tym zakresie jednolite. Istotne jest również spostrzeżenie, że pacjenci z gonartrozą reagują na leczenie indywidualnie – poszczególne podgrupy mogą różnić się odpowiedzią. Ponieważ gonartroza nie jest chorobą jednorodną, a udział poszczególnych czynników etiopatogenetycznych i przebieg schorzenia nie są uniformne, istnieją różne indywidualne typy odpowiedzi na leczenie.¹⁸ Dobór terapii powinien uwzględniać również koszty oraz potencjalne ryzyko szkody, zwłaszcza jeśli skuteczność danej metody jest dyskusyjna.

Kortykosteroidy

Dostawowe podawanie kortykosteroidów u pacjentów z gonartrozą ma długą tradycję i jest stosowane od ponad 50 lat. Opiera się na działaniu przeciwzapalnym, prowadzącym do przejściowego efektu przeciwbólowego. Efekt ten jest jednak krótkotrwały i zwykle nie towarzyszy mu poprawa funkcji. W przypadku powtarzanych iniekcji skuteczność stopniowo maleje; np. przy podawaniu co 3 miesiące po dwóch latach efekt był porównywalny z placebo, istotna jest również chondro toksyczność.^³

Amerykańska Akademia Chirurgów Ortopedycznych (AAOS) w swoich zaleceniach wskazała na brak przekonujących dowodów wspierających stosowanie kortykosteroidów w leczeniu OA oraz na wątpliwy bilans korzyści i potencjalnych szkód.¹⁹ Zalecenie AAOS oparto na sześciu kluczowych badaniach, z których cztery były badaniami kontrolowanymi placebo, oceniającymi ból przez co najmniej 4 tygodnie. Wyniki były niespójne, a badania obarczone błędami projektowymi. W konsekwencji AAOS stwierdziła brak przekonujących dowodów na poparcie stosowania kortykosteroidów w gonartrozie.¹⁹ Wytyczne OARSI odnoszą się do stosowania dostawowych kortykosteroidów bardziej przychylnie,²⁰ jednak opublikowano również krytykę wskazującą na niejednoznaczność dostępnych danych.²¹ Metaanaliza Cochrane wykazała, że w części badań dostawowe kortykosteroidy mogą przynosić pewną korzyść, lecz efekt jest stosunkowo krótkotrwały.²² Mimo to niektóre wytyczne rekomendują ich użycie (np. brytyjski NICE), jednak zdaniem części autorów rekomendacje te nie są wystarczająco ugruntowane dowodowo.²³

Od publikacji powyższych zaleceń narosły obawy dotyczące szkodliwego katabolicznego wpływu kortykosteroidów na chrząstkę.²⁴ Przykładowo, jedno z badań sugeruje, że podawanie iniekcji glikokortykosteroidów przed alloplastyką kolana może zwiększać ryzyko zakażenia pooperacyjnego.²⁵ Inne badanie wykazało, że pacjenci z gonartrozą leczeni dostawowymi kortykosteroidami mieli istotnie większą utratę objętości chrząstki niż pacjenci otrzymujący dostawowo roztwór fizjologiczny w obserwacji dwuletniej.²⁶ Wynik ten jest niepokojący, ponieważ sugeruje, że chondrotoksyczność kortykosteroidów może zwiększać ryzyko konieczności leczenia operacyjnego.^27,28

Kwas hialuronowy

Kwas hialuronowy (HA) jest substancją endogenną, stanowiącą składnik błony maziowej i chrząstki stawowej. Umożliwia płynny i bezbolesny ruch stawu, działając przede wszystkim jako lubrykant. Jednym z elementów patogenezy OA jest zmniejszenie ilości HA w zajętym stawie oraz pogorszenie jego jakości na skutek depolimeryzacji, co prowadzi do obniżenia właściwości smarnych. Iniekcyjne podawanie HA u pacjentów z OA opiera się przede wszystkim na działaniu mechanicznym, tj. uzupełnieniu zawartości tej substancji w stawie (wiskosuplementacja). Zakłada się, że nie tylko ułatwia to ruch powierzchni stawowych (poprawa funkcji), lecz także tworzy warstwę ochronną wokół nociceptorów stawowych, zmniejszając ból podczas ruchu. Dostawowe podawanie HA o różnej masie cząsteczkowej jest tradycyjnie wykorzystywane w praktyce ortopedycznej. Jak pokazują metaanalizy, liczne badania kliniczne potwierdziły, że dostawowe podawanie HA (często jako seria kilku iniekcji) może prowadzić u pacjentów z gonartrozą do zmniejszenia bólu i poprawy funkcji zajętego stawu.²⁹ Metaanalizy wskazują, że HA jest zwykle skuteczniejszy i bezpieczniejszy niż NLPZ lub iniekcje kortykosteroidowe.³⁰ Interesujące dane przynosi przegląd systematyczny i metaanaliza badań randomizowanych z 2020 r., porównująca dostawowe iniekcje HA z doustnym stosowaniem NLPZ.³¹ Wyniki wykazały, że iniekcje HA przynoszą większą redukcję bólu i lepszą poprawę funkcji kolana w porównaniu z doustnymi NLPZ; różnica była istotna statystycznie, a ryzyko działań niepożądanych było mniejsze w grupie HA. Działanie HA utrzymuje się zwykle do 6 miesięcy po ostatniej iniekcji.²⁹ Spośród towarzystw, które rekomendują HA w wytycznych, można wymienić OARSI i EULAR.³² Stanowisko niektórych organizacji (np. AAOS) jest odmienne,³³ jednak metaanalizy w większości wypadają korzystnie; przykładowo przegląd systematyczny z 2018 r. stwierdza, że dostawowe HA mogą być korzystne u pacjentów z gonartrozą.³⁴